望ましい生物学的利用能を有する薬学的組成物

专利摘要:
本発明は、薬学的組成物の提供に関する。この組成物は治療剤を含み、そして、この治療剤のより高い生物学的利用能を提供するために相対的に低い濃度の界面活性剤を含む。この組成物は、眼科用組成物として、特に望ましく、この組成物において、治療剤は、トラボプロストのようなプロスタグランジンであり、そして、界面活性剤は、ヒマシ油のような植物油である。本発明は、組成物中の治療剤の生物学的利用能を促進する、界面活性剤濃度を含有する薬学的組成物に関する。
公开号:JP2011514384A
申请号:JP2011500876
申请日:2009-03-13
公开日:2011-05-06
发明作者:バグワティ；ピー． カブラ，；ヌーリア カレラス，；フランシスコ；ジャビエル ギャラン，；モニカ クッチ，；ヌーリア ヒメネス，；エレナ；ゴンザレス ピュイグ，；カルメン マルチネス，；ムリッドビッカ
申请人:アルコン リサーチ， リミテッド；
IPC主号:A61K31-00

专利说明:

[0001] （関連する出願との相互参照）
本出願は、２００８年３月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／０３７，１１７号および２００８年１１月６日に出願された米国仮特許出願第６１／１１１，９２０号に基づく優先権を主張する。]
[0002] （発明の技術分野）
本発明は、組成物中の治療剤の生物学的利用能を促進する、界面活性剤濃度を含有する薬学的組成物に関する。より具体的には、本発明は、治療剤（例えば、トラボプロストのようなプロスタグランジン）の生物学的利用能を促進する、比較的低い界面活性剤の濃度を有する、局所用薬学的組成物（例えば、多用量眼科用組成物）に関する。]
背景技術

[0003] （発明の背景）
本発明は、組成物の治療剤の強化された生物学的利用能を示すために処方される薬学的組成物に関する。この組成物はまた、他の付加的または代替的な望ましい特性をも示し得る。例えば、この組成物はまた、滅菌され得、望ましい抗菌または保存効果を示し得、望ましい安定度、これらの組み合わせなどを示し得る。]
[0004] 多くの薬学的組成物の治療剤（例えば、眼科用薬物）は、これらの組成物内で安定であることが、しばしば必要とされる。治療剤または組成物全体が、治療剤の個体またはそれ以外への応用の前に、分解、あるいは、化学的または物理的に著しい度合いで変化することは、代表的には望ましくない。安定性を維持するために、薬学的組成物は、その安定性を強化し得る成分、または、他の実体の不安定化効果（例えば、化学物質、周囲の条件など）を最小化し得る成分と共に、代表的に処方される。]
[0005] 界面活性剤は、薬学的組成物および／またはその治療剤（特に、相対的に親油性および／または相対的に不溶性の成分を含む、水性眼科用液剤）を安定化することにおいて、著しい有効性を示してきた成分の好ましい一群である。さらに、薬剤または組成物の安定性が、その薬学的組成物内に、より高濃度の界面活性剤を用いることにより、しばしば、達成され得ることは、一般的に理解されていた。]
[0006] 薬剤または組成物の安定性に加えて、薬学的組成物の治療剤が、相対的に高度の生物学的利用能を示すこともまた、代表的には望ましい。特定の薬学的組成物の応用または投薬の、方法または様式が、その組成物の治療剤が、生物学的標的（例えば、個体の眼、耳、のど、または鼻）により、吸収されるか、そうでなければ取り込まれる時間が限られた量であることのみを提供するとき、このような生物学的利用能は、しばしば、特に重要になる。例として、局所的に応用される眼科用薬学的組成物は、限られた時間（例えば、涙液が組成物を別の場所に移動させる前）しか、個体の目中または目の上にとどまり得ない。したがって、薬学的組成物中の任意の成分の濃度を制限することは、その成分が上記の組成物の治療剤の生物学的利用能を阻害する傾向があるとき、しばしば、望ましい。]
[0007] 界面活性剤が、特定の高濃度で用いられるとき、治療剤、特に眼科用の治療剤の生物学的利用能を限定し得る成分として作用し得るということが近年、発見された。結果として、薬学的組成物、および特に眼科用組成物への界面活性剤の添加は、組成物中の治療剤の生物学的利用能および、有効性を同様に制限し得る。しかし、上述で示唆されるように、界面活性剤はまた、薬学的組成物において、非常に望ましくあり得る。なぜなら、界面活性剤は、薬学的組成物、または治療剤の安定性を、著しく強化し得るからである。]
[0008] 上述から考えると、より低い界面活性剤濃度および／または、治療剤のより高い生物学的利用能を有する薬学的組成物を提供することは望ましくあり得る。さらに、必要とされなくても、そうではないと具体的に示唆されない限り、そのような組成物が望ましい水準の安定性を示すこともまた、望ましい。]
課題を解決するための手段

[0009] （発明の要旨）
したがって、本発明は、治療剤と、相対的に低い界面活性剤濃度とを組み合わせる薬学的組成物、特に眼科用組成物に関する。代表的に、この組成物は、特に局所的な応用のために用いられるとき、治療剤のより高い生物学的利用能を示す。一つの実施形態において、生物学的標的に対して応用される本発明の薬学的組成物に対して決定される、濃度／時間曲線下の面積が、生物学的標的に対して応用される対照組成物に対して決定される、同様の濃度／時間曲線下の面積に対して、少なくとも１３０％、より代表的には少なくとも２００％、そして可能でさえあれば少なくとも２５０％であるような、効果的に少ない量の界面活性剤が、提供される。そのような実施形態について、対照組成物は、代表的には、上記の薬学的組成物と比較して、少なくとも２倍の量の界面活性剤を有する。]
[0010] 本発明は、眼科用組成物、より特定すると多用量眼科用液剤（水性である傾向があるが、それ以外でもあり得る）における使用に対して、特に適していることが見出されている。そのような組成物に対する、治療剤と界面活性剤との、一つの例示的な組み合わせは、プロスタグランジン（例えば、トラボプロスト）と、エトキシ化され、および／または水素化された植物油（例えば、ポリオキシル（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ） ４０水素化ヒマシ油）との組み合わせである。このような組み合わせにおいて、界面活性剤の量は、代表的に、その組成物の約０．４重量／体積％未満であり、そして治療剤の量は、代表的にその組成物の約０．０１重量／体積％未満である。]
図面の簡単な説明

[0011] 図１は、本発明の局面に従う、例示的な眼科用組成物についての界面活性剤の濃度に対する、遊離した治療剤の、例示的なグラフである。
図２は、生物学的標的における、プロスタグランジン治療剤の濃度の、時間に対する例示的なグラフである。
図３は、本発明の局面に従う、生物学的標的における、プロスタグランジン治療剤の濃度の、時間に対する例示的なグラフである。
図４は、本発明の局面に従う、生物学的標的における、プロスタグランジン治療剤の濃度の、時間に対する例示的なグラフである。
図５は、本発明の局面に従う、生物学的標的における、治療剤（すなわち、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤）の濃度の、時間に対する例示的なグラフである。
図６は、本発明の局面に従う、生物学的標的における、治療剤（すなわち、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤）の濃度の、時間に対する例示的なグラフである。] 図１ 図２ 図３ 図４ 図５ 図６
[0012] （発明の詳細な説明）
本発明は、相対的に少ない量の界面活性剤、および、組成物の治療剤の強化された生物学的利用能を有する薬学的組成物の提供に基づく。この薬学的組成物は、人体の生物学的標的（例えば、耳、鼻、のど、または目）への局所的な応用に対して適した液剤として、特に望ましい。非常に好ましい実施形態において、この薬学的組成物は、液剤として提供される、水性または他の類型の眼科用組成物である。さらに、この眼科用液剤が、一つ以上の、目または眼科の疾病（例えば、アレルギー、緑内障、ドライアイ、黄斑変性、白内障、これらの組み合わせなど）の処置に対して適した治療剤を有することが、好ましい。非常に好ましい一例として、緑内障の処置のために、トラボプロストのような治療剤が、相対的に少量の界面活性剤と、眼科用組成物中に合わせられ得る。]
[0013] そうではないと示されない限り、本発明の薬学的組成物の成分に対して与えられる百分率は、重量／体積百分率（重量／体積％）である。]
[0014] 薬学的組成物中の治療剤の生物学的利用能を強化するために、本発明の界面活性剤と治療剤との組み合わせは用いられ得る。この界面活性剤と治療剤との組み合わせは、種々の薬学的組成物（例えば、眼科用組成物、耳用組成物、鼻用組成物、および皮膚用組成物）について、有用であり得るが、眼科用組成物について特に有用であることが見出されている。組成物の例としては：緑内障、感染、アレルギーまたは炎症の処置において用いられる、局所用組成物のような、眼科用の薬学的組成物；洗浄用製品、およびコンタクトレンズを着用する患者の目の快適性を強化するための製品のような、コンタクトレンズを処置するための組成物；ならびに、眼科用の潤滑用製品、人工涙液、収れん薬などのような、種々の他の類型の眼科用組成物が挙げられる。この組成物は、水性であっても、非水性であってもよいが、しばしば水性である。示唆されるように、この組成物は、完全に水性液剤であるか、懸濁剤であるか、またはそれ以外であり得る。]
[0015] 本発明の組成物は、種々の類型の治療剤を含有し得る。本発明は、非イオン性、アニオン性、カチオン性またはこれらの組み合わせである、治療剤を含み得る。より高い生物学的利用能を示す、本発明による治療剤は、代表的には、実質的または全体的に非イオン性である。一方の治療剤の生物学的利用能は、界面活性剤の濃度により著しくは影響されない一方で、他方の一つ以上の治療剤の生物学的利用能は影響される、一つ以上の治療剤をも本発明の組成物は含み得る。例えば、前者の治療剤の一つが懸濁液の一部であり得る一方で、後者の治療剤の一つは上記の懸濁液の溶液中に存在し（例えば、水溶液中に溶解し）得る。]
[0016] 本発明の眼科用組成物または他の組成物中に含有され得る、治療剤の例としては、チモロール（例えば、マレイン酸チモロール）、オロパタジン（例えば、オロパタジン塩酸塩）、ブリンゾラミド、タンドスピロン、ロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）、ネパフェナク（ｎｅｐａｆｅｎａｃ）、これらの組み合わせなどが、挙げられる。増加された生物学的利用能を示し得る、本発明の治療剤の例としては、血圧降下性脂質（例えば、ビマトプロスト（ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ））、およびグルココルチコイド（例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾン、およびロトポレドノール（ｌｏｔｏｐｏｒｅｄｎｏｌ））が挙げられるが、これらに限定されない。著しく増加した生物学的利用能を代表的に示す、本発明の治療剤は、プロスタグランジン（例えば、ラタノプロスト、トラボプロスト、およびウノプロストン）である。]
[0017] 本明細書中で用いられるとき、用語「プロスタグランジン」は、限定することなく、天然プロスタグランジン、プロスタグランジン類縁体、プロスタグランジン誘導体またはこれらの任意の組み合わせを含むことが企図される。]
[0018] 薬学的組成物中の治療剤の量は、異なる濃度における治療剤の有効性、組成物中の他の成分と治療剤との適合性、種々の量の治療剤を受容する生物学的標的の能力、これらの組み合わせなどのような因子に依存する。概して、薬学的組成物は、少なくとも０．０００１重量％または重量／体積％以上の、少なくとも０．００１重量％または重量／体積％以上の、あるいは、さらに少なくとも０．０１重量％もしくは重量／体積％以上の、または０．１重量％もしくは重量／体積％以上の治療剤を含み得る。あるいは、概して、薬学的組成物は、９０重量％または重量／体積％未満の、４０重量％または重量／体積％未満の、そして、さらにより代表的に１０重量％または重量／体積％未満の治療剤、あるいはこれらより少ない治療剤を含み得る。]
[0019] 所望の度合いの改善された生物学的利用能を有する、本発明による治療剤は、代表的に、水に相対的に低い溶解性を示す薬剤からなる。したがって、薬学的組成物の治療剤は、特に、水性の眼科用組成物中で、その治療剤が使用されるとき、０．１％未満である、水への溶解度、より代表的には０．０５％未満である水への溶解度を示し得ることが企図される。治療剤が、特に水溶液中で、非イオン性であることもまた、代表的に望ましい。界面活性剤の補助により代表的に達成される、眼科用組成物または薬学的組成物の溶液中に、治療剤が、溶解することもまた、代表的に望ましい。]
[0020] さらに、所望の度合いの改善された生物学的利用能を示す、本発明による治療剤は、代表的に、親油性（すなわち、治療剤は、水または水相と比較したとき、有機相を好む）である。このような薬剤は、代表的には、相対的に高い、オクタノール／水分配係数を有する。したがって、薬学的組成物の治療剤は、特に、治療剤が水性の眼科用組成物において使用されるとき、代表的に少なくとも５、そしてより代表的には少なくとも１０である、オクタノール／水分配係数を示し得ることが企図される。]
[0021] 治療剤は、上述の溶解度および／または分配成分を有する、一つ以上の治療剤から部分的に、または実質的には全体として、なり得ることが企図される。本明細書中で用いられるとき、用語「実質的には全体として」は、どの成分が眼科用組成物の構成要素の一部であるかを記載するために用いられるとき、構成要素が、一つ以上の特定の成分から全体として形成されるか、または、一つ以上のこれらの特定の成分から実質的に全体として、ごくわずかの量（例えば、５重量％未満または１重量％未満）の構成要素（上記の一つ以上の特定の成分以外から形成される）を伴って形成されることが意図されることを意味する。]
[0022] 本発明の薬学的組成物の中に含められる界面活性剤は、しばしば、組成物中の治療剤または組成物中の他の成分に依存する。好ましくは、そして水性の応用に特定すると、この界面活性剤は、治療剤の溶解度を増加し得、そして／または薬剤が組成物中に均等に分布されることを保証する助けに少なくともなり得る。この界面活性剤は、治療剤が、ヒトの組織（例えば、目の角膜組織）に浸透し、それにより、薬剤の生物学的利用能をさらに増加させる能力をもまた促進させ得る。]
[0023] 界面活性剤の量は、代表的に、組成物中において使用される治療剤に依存する。使用される界面活性剤の量は、代表的には、治療剤の生物学的利用能を増加させるために選択される。概して、上記の薬学的組成物は、少なくとも０．００１重量％または重量／体積％以上の、少なくとも０．０１重量％または重量／体積％以上の、０．０５重量％または重量／体積％以上の、あるいは、さらに少なくとも０．５重量％もしくは重量／体積％以上の、または少なくとも１．０重量％もしくは重量／体積％以上の界面活性剤を含み得る。あるいは、概して、上記の薬学的組成物は、３０重量％または重量／体積％未満の、５重量％または重量／体積％未満の、さらにより代表的には２重量％または重量／体積％未満の、そしてさらに可能であるなら０．５重量％もしくは重量／体積％未満の、または０，４重量％もしくは重量／体積％未満の界面活性剤を含み得る。]
[0024] 上記の界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤または両性もしくは双イオン性界面活性剤、あるいは、このような界面活性剤の組み合わせが、挙げられ得る。上記の界面活性剤の少なくとも一部分、または界面活性剤の実質的な全体が、治療剤の強化された生物学的利用能を提供することを補助するために非イオン性であることが、非常に好ましい。本明細書中で用いられるとき、成句「界面活性剤の実質的な全体」は、界面活性剤の全体、または微量の界面活性剤の例外を伴う、界面活性剤の全体のいずれか、または両方を示唆するために用いられる。]
[0025] 潜在的に適切な界面活性剤の例としては、脂肪アルコールのエーテルおよび／またはポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール（ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ）１０００のようなマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のＴｗｅｅｎｓ（商標））、ポリオキシエチレンステアレート、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。]
[0026] 本発明により、所望の度合いの生物学的利用能を提供することを補助する界面活性剤は、相対的に高い親水性／親油性／平衡（ＨＬＢ）を示す薬剤から、代表的に構成される。したがって、上記の薬学的組成物、特に、眼科用組成物の界面活性剤は、８より大きい、好ましくは１０より大きい、そして、さらに可能なら１２より大きいＨＬＢ値を有することが企図される。]
[0027] 上記の界面活性剤としては、ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ ２０）（ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート）、ＴＷＥＥＮ ４０、ＴＷＥＥＮ ６０、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ ８０）、Ｚｗｉｔｔｅｒｇｅｎｔ ３１２、ＴＥＥＰＯＬ ＨＢ７、ＳＰＡＮ ８５、プルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）またはポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、特に、ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｌ６２ＬＦ、Ｌ１０１、およびＬ６４、Ｆ６８、Ｌ４４、Ｌ１２１、Ｆ−８４、およびＰ−１０３、ＰＥＧ１０００、ならびに／または、ＴＥＴＲＯＮＩＣ １５０１、１５０Ｒ１、７０１、９０１、１３０１、および１３０Ｒ１、ポロキサマー３３３、ポロキサマー３３４、およびポロキサマー３３５、ソルビタンオレエート、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、ポリソルベート１２０、タウロコール酸ナトリウム、デオキシタウロコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、あるいはこれらの組み合わせが挙げられ得る。]
[0028] 好ましくは、本発明のための界面活性剤は、非イオン性の、種子油、ナッツ油および／または植物油由来の界面活性剤である。特に好ましいのは、水素化され、エトキシ化され、または両方されている、種子油、ナッツ油および／または植物油である。そのような界面活性剤としては、ババス油、扁桃油、トウモロコシ油、パーム種子油、ヒマシ油、ココナッツ油、綿実油、ホホバ油、アマニ油、カラシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、ヒマワリ種子油および麦芽油、これらの水素化誘導体またはエトキシ化誘導体あるいは、これらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい油は、ヒマシ油、ババス油、扁桃油、トウモロコシ油、およびパーム種子油、であり、最も好ましいものは、ヒマシ油およびカババス（ｃａｂａｂａｓｓｕ）油である。]
[0029] 特に好ましい界面活性剤としては、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）（４０）水素化ヒマシ油（または、ＰＥＧ（４０水素化ヒマシ油）（ＨＣＯ−４０）、ＰＯＥ（６０）水素化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０）、およびＰＯＥ（２００）水素化ヒマシ油（ＨＣＯ−２００）が挙げられる。]
[0030] 理論に拘束されることなく、治療剤に対して、より多量の、または、より高濃度の界面活性剤の使用は、治療剤が溶解するとき、より多量の治療剤が界面活性剤のミセル中へと吸収されることをもたらし得ることが、理解される。その結果、このような吸収が、薬学的組成物の局所応用（例えば、眼科用液剤の局所応用）の間に、生物学的標的（例えば、ヒトの目の角膜）に容易に利用可能な治療剤の量を、制限し得ることは理解される。この理論は、具体的にそうではないと説明されない限り、本発明の範囲と結び付けられないことは理解されるべきである。]
[0031] 本発明の薬学的組成物は、生物学的標的に存在する治療剤の濃度が、対照組成物の別個の応用の後での、同じ生物学的標的に存在する治療剤の濃度より、実質的により高くなるような、効果的に少量の界面活性剤を含み得ることが企図される。本明細書中で用いられるとき、「対照組成物の別個の応用」とは、別個の動物の同じ生物学的標的への対照組成物の応用である。例えば、各々１０匹のウサギの二つの組で試験は実行され得、ここで、本発明の組成物は、第一の組の各々のウサギの目に応用される一方で、対照組成物は第二の組の各々のウサギの目へと応用される。そのような実施形態において、本発明の薬学的組成物と比較して、界面活性剤の濃度が、対照組成物中で少なくとも２倍、より好ましくは３倍、さらにより代表的には４倍であることを除いて、対照組成物は、上記の薬学的組成物と実質的に同一である。さらに、本発明の薬学的組成物は、応用される対照組成物の量と等量である量で応用される。]
[0032] このような濃度を定量するために、グラフ（このグラフの例は、図２に示される）を作成し、上記の薬学的組成物の応用後の時間に対する、生物学的標的における濃度をプロットする。濃度は、上記の生物学的標的における、３つの別個の時間で測定される。特に、濃度は、応用後１時間、２時間および４時間の時間で測定される。これらの点は、その後グラフ上にプロットされる。そのような点の例１０、１２、１４が図２に示される。その後、これらの点は線分により連結され、そしてこれらの線分下の領域１６（本明細書中で、濃度／時間曲線下の面積として参照される）が、濃度の定量化として決定される。この曲線下の面積測定を用いて、生物学的標的に対して応用される本発明の薬学的組成物について決定される濃度／時間曲線下の面積は、生物学的標的に対して応用される対照組成物について決定される濃度／時間曲線下の面積と比較して、少なくとも１３０％、より代表的には少なくとも１５０％、そしてさらに可能なら少なくとも２００％であると決定されている。対照組成物および薬学的組成物の応用ならびに治療剤の濃度の測定のための、一つの好ましいプロトコルは、以下の実施例の節に提供される。] 図２
[0033] 曲線下の面積測定の例として、例示的な事態（本発明の組成物に対する１、２、および４時間での濃度が２０ナノグラム毎ミリリットル（ｎｇ／ｍｌ）であり、そして対照組成物に対する１、２、および４時間での濃度が１０ｎｇ／ｍｌである）が提供される。このような事態において、本発明の組成物に対する曲線下の面積は、２０ｎｇ／ｍｌｘ３時間で６０であり、一方、対照組成物に対する曲線下の面積は１０ｎｇ／ｍｌｘ３時間で３０である。この概要において、本発明の組成物に対する曲線下の面積は、対照組成物の組成物に対する曲線下の面積の２００％である。]
[0034] 特定の治療剤の生物学的利用能は、これらの治療剤とともに使用される界面活性剤の量に敏感であることが見出されている。このことは、本発明の薬学的組成物が、単一用量または多用量の、水性の眼科用組成物のような眼科用組成物であるとき、特に正確である。類型として、プロスタグランジンとして本明細書中で分類される治療剤は、相対的に低い濃度の界面活性剤（植物油、ナッツ油、または種子油の界面活性剤、特に植物油の界面活性剤として、本明細書中で分類される）と共に使用されるとき、より高い度合いの生物学的利用能を示すことが理解される。相対的に低い濃度の、エトキシ化され、および／または水素化された植物油の界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）（４０）水素化ヒマシ油（または、ＰＥＧ（４０水素化ヒマシ油）（ＨＣＯ−４０）、ＰＯＥ（６０）水素化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０）、およびＰＯＥ（２００）水素化ヒマシ油（ＨＣＯ−２００）、これらの組み合わせなど）と共に用いられるとき、本発明の水性眼科用組成物において、特に、トラボプロストが、より高い度合いの生物学的利用能を示すことが、発見されている。したがって、本発明の界面活性剤は、全体として、または実質的には全体として、一つ以上のエトキシ化され、および／または水素化された植物油（例えば、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）（４０）水素化ヒマシ油（または、ＰＥＧ（４０水素化ヒマシ油）（ＨＣＯ−４０）、ＰＯＥ（６０）水素化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０）、およびＰＯＥ（２００）水素化ヒマシ油（ＨＣＯ−２００）、これらの組み合わせなど）であり得、そして、治療剤は、全体として、または実質的には全体として、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストンまたはこれらの組み合わせのような、一つ以上のプロスタグランジンであり得るということが企図される。]
[0035] プロスタグランジン治療剤（例えば、トラボプロスト）ならびに、水素化され、および／またはエトキシ化された植物油の界面活性剤（例えば、ＨＣＯ−４０）を有する、このような水性の眼科用組成物において、上述の治療剤の量は、代表的に、この組成物の少なくとも０．００００１重量／体積％、少なくとも０．０００１％重量／体積％またはさらに少なくとも０．００１重量／体積％である。さらに、この組成物は代表的に、５重量／体積％未満の、より代表的には０．０５重量／体積％未満の、そしてさらにより代表的には０．０１％未満の上述の治療剤を含む。さらに、この組成物は、代表的に、少なくとも０．００５重量／体積％、少なくとも０．０１重量／体積％、またはさらに少なくとも０．０３重量／体積％の上述の界面活性剤を含む。上記の組成物はまた、代表的には０．５重量／体積％未満、より代表的には０．４重量／体積％未満の、さらにより代表的には０．３重量／体積％未満の、そしてさらに可能なら０．１５重量／体積％未満の上述の界面活性剤を含む。]
[0036] 上述に記載されるような、濃度／時間曲線下の面積測定が、具体的にこのようなプロスタグランジン／界面活性剤の組み合わせに対して実行され得ることが企図される。プロスタグランジン治療剤ならびに、水素化され、および／またはエトキシ化された植物油の界面活性剤を有する、眼科用組成物が、目の房水に対しての本発明の眼科用組成物に対して決定される濃度／時間曲線下の面積が、目の房水に対しての対照組成物に対して決定される濃度／時間曲線下の面積と比較して、少なくとも１３０％に、より代表的には少なくとも１５０％に、そしてさらに可能ならば少なくとも２００％になるような、効果的に少量の界面活性剤を、好ましくは含むことが企図される。そのような実施形態において、本発明の眼科用組成物と比較して、界面活性剤の濃度が、対照組成物中で少なくとも２倍、より好ましくは３倍、さらにより代表的には４倍であることを除いて、対照組成物は、上記の薬学的組成物と実質的に同一である。さらに、本発明の眼科用組成物は、応用される対照組成物の量と等量である量で応用される。このような濃度が、虹彩毛様体に対しても同様にとられ得ることがさらに企図される。]
[0037] 上述に示唆されるように、少なくとも一つの本発明の実施形態に対して、以下に提供されるプロトコルに従って、本発明の組成物および対照組成物に対する濃縮が実行され得る。]
[0038] 本発明の薬学的組成物、特にこれらが眼科用組成物であるとき、滅菌の水性液剤として一般に処方される。これらの組成物はまた、これらの組成物で処置される目および／または他の組織に対して適合可能であるように処方される。目への直接応用を意図される眼科用組成物は、代表的に、目と適合可能であるｐＨおよび張度を有するように処方される。上記の組成物が、懸濁剤であるか、または他の類型の液剤であり得ることもまた、企図される。上記の眼科用組成物が、４〜９、好ましくは５．５〜８．５、そして最も好ましくは、５．５〜８．０の範囲のｐＨを、代表的に有する。特に所望されるｐＨの範囲は６．０〜７．８であり、そして、より具体的には６．４〜７．２または７．５である。]
[0039] 本発明の薬学的組成物、特に眼科用組成物は、眼の涙液膜、眼の盲嚢、または眼の別の場所、または別の生物学的標的中あるいは上での組成物の保持時間を延長することによりさらに生物学的利用能を強化する、ポリマーまたは粘性剤を含み得る。好ましいポリマーとしては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カロボマー（ｃａｒｏｂｏｍｅｒ）、カルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）、キサンタンガム、これらの任意の組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。]
[0040] 一つの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、眼科用の水性液剤または他の同様の液剤である。このような液剤は、代表的には、保存用のシステムを、代表的に含む。本明細書中で用いられるとき、「保存用のシステム」とは、液剤中における抗菌活性を維持するために眼科用組成物内に含められる一成分または成分の一群である。液剤は、その成分が自然に抗菌活性を提供し、そして上述の液剤が保存用の機構をさらに有するとき、自己保存性液剤であり得る。このような液剤に適した眼科用液剤または成分であって、本発明の教示から利益を得うる液剤は、米国特許第３，９３１，３１９号；同第４，０２７，０２０号；同第４，４０７，７９１号；同第４，５２５，３４６号；同第４，８３６，９８６号；同第５，０３７，６４７号；同第５，３００，２８７号；同第５，８１７，２７７号；同第６，５０３，４９７号；同第５，７４１，８１７号；同第６，３１９，４６４号；同第６，３４８，１９０号；同第６，３４８，１９０号；同第６，４８２，７９９号；同第５，３２０，８４３号；同第５，２２１，６６４号；同第６，０３４，０４３号；同第４，５２２，８０６号；同第６，０１７，８６１号および米国特許出願公開第２００２／０１２２８３１号；およびＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９１／０９５２３号（Ｄｚｉａｂｏら）；およびＪＰ第２００３−１０４８７０号に開示されており、これらは全て、全ての目的のために参照により本明細書中に援用される。本発明の教示から利益を得うる、一つの特定の眼科用液剤は、本発明と同日に出願された「Ａｑｕｅｏｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｂｏｒａｔｅ−Ｐｏｌｙｏｌ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ」と題された、米国特許出願公開代理人管理番号３４６４であり、そして全ての目的のために、参照により、本明細書中に援用される。]
[0041] したがって、本発明の薬学的組成物の保存用の機構は、ボレートを含み得る。本明細書中で用いられるとき、用語「ボレート」とは、ホウ酸、ホウ酸の塩、および他の薬学的に受容可能なボレート、またはこれらの組み合わせをいう。最も適切なものは：ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、ホウ酸カルシウム、ホウ酸マグネシウム、ホウ酸マンガンおよび他のそのようなボレートの塩である。ボレートは、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、およびマンニトール）と相互作用し、ボレートポリオール錯体を形成する。このような錯体の類型および比は、隣接した炭素上のポリオールのＯＨ基で、互いに対してトランス配置にはないものの数に依存する。ポリオール成分およびボレート成分の重量／体積百分率は、錯体の一部としてか、そうではないかに関わらず、その量を含むことが理解される。]
[0042] 使用されるとき、ボレートは、本発明の組成物中で、薬学的組成物の約０．００１重量／体積％より多く、より代表的には、約０．０１重量／体積％より多く、そしてさらにより代表的には、約０．０７重量／体積％より多い量で、一般に用いられる。さらに、使用されるとき、ボレートは、本発明の組成物中で、薬学的組成物の約５重量／体積％未満の、より代表的には、約１．２重量／体積％未満の、そしてさらにより代表的には、約０．８重量／体積％未満の量で、一般に用いられる。]
[0043] 上記の薬学的組成物の保存用の機構はまた、一つ以上のポリオールを含み得る。本明細書中で用いられるとき、用語「ポリオール」は、二つの隣接する各々の炭素原子上に、互いにトランスの配置ではないヒドロキシル基を少なくとも一つ有する任意の化合物を含む。ポリオールは、得られる錯体が水溶性であり、そして薬学的に受容可能である限り、直鎖状であっても、環状であってよく、置換されても、非置換であってもよく、またはこれらの組み合わせであってもよい。このような化合物の例としては：糖、糖アルコール、糖酸、およびウロン酸が挙げられる。好ましいポリオールは、糖、糖アルコールおよび糖酸であり、マンニトール、グリセリン、キシリトール、ソルビトールおよびプロピレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。]
[0044] 使用されるとき、ポリオールは、本発明の組成物中で、薬学的組成物の約０．００１重量／体積％より多く、より代表的には、約０．０１重量／体積％より多く、そしてさらにより代表的には、約０．０７重量／体積％より多い量で、一般に用いられる。さらに、使用されるとき、ポリオールは、本発明の組成物中で、薬学的組成物の約５重量／体積％未満の、より代表的には、約１．２重量／体積％未満の、そしてさらにより代表的には、約０．８重量／体積％未満の量で、一般に用いられる。]
[0045] 本発明の組成物は、保存薬を含み得る。潜在的な保存薬としては、過酸化水素、塩化ベンザルコニウムような塩素を含有する保存薬、または他の保存薬が挙げられるが、これらに限定されない。しかし、好ましい局面によると、本発明の眼科用組成物は、任意の塩素を含有する保存薬を実質的には含まず、そして特に、塩化ベンザルコニウムを実質的に含まない。非常に好ましい、眼科用用途のために含められる保存薬は、ポリマー性第四級アンモニウム化合物である。本明細書中に明示される量の界面活性剤の使用は、塩化ベンザルコニウムまたは他のそのような成分が存在しないときに起こり得る生物学的利用能の損失を、少なくとも部分的にか、または実質的に全体として相殺し得る様式で、生物学的利用能を増加し得ることが留意される。]
[0046] 本明細書中で用いられるとき、成句「実質的に含まない」は、眼科用組成物の成分についていうとき、眼科用液剤が、その特定の成分を全く含まないか、または、ごく少量の、その特定の成分を含むかのいずれかを意味する。]
[0047] 本発明の組成物において有用であるポリマー性第四級アンモニウム化合物は、抗菌効果を有するものであり、そして眼科的に受容可能である。好ましいこの類型の化合物は、米国特許第３，９３１，３１９号；同第４，０２７，０２０号；同第４，４０７，７９１号；同第４，５２５，３４６号；同第４，８３６，９８６号；同第５，０３７，６４７号および同第５，３００，２８７号、ならびにＰＣＴ出願ＷＯ９１／０９５２３（Ｄｚｉａｂｏら）に開示される。最も好ましいポリマー性第四級アンモニウム化合物は、２，０００と３０，０００との間の数平均分子量を有する、ポリクォーターニウム１（ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ １）（それ以外ではＰＯＬＹＱＵＡＤ（登録商標）またはＯＮＡＭＥＲＭ（登録商標）として公知）である。好ましくは、数平均分子量は、３，０００と１４，０００との間である。]
[0048] 使用されるとき、ポリマー性第四級アンモニウム化合物または他の保存薬は、本発明の組成物中で、薬学的組成物の約０．００００１重量／体積％より多く、より代表的には、約０．０００３重量／体積％より多く、そしてさらにより代表的には、約０．０００７重量／体積％より多い量で、一般に用いられる。さらに、使用されるとき、ポリマー性第四級アンモニウム化合物または他の保存薬は、本発明の組成物中で、薬学的組成物の約３重量／体積％未満の、より代表的には、約０．００３重量／体積％未満の、そしてさらにより代表的には、約０．００１５重量／体積％未満の量で、一般に用いられる。]
[0049] 本発明の薬学的組成物は、水性薬学的組成物についてのＵＳＰ保存薬有効性要請ならびに他の保存薬有効性基準を、上記の組成物が満足するのに十分な抗菌活性を有する、多用量眼科用組成物であり得る。]
[0050] 米国および他の国／地域の多用量眼科用液剤の保存薬有効性基準は以下の表に記載される。]
[0051] 上記のＵＳＰ２７に対して同定される基準は、以前のＵＳＰの版（特に、ＵＳＰ２４、ＵＳＰ２５およびＵＳＰ２６）に記載される要請と実質的に同一である。]
[0052] 以下の表Ａは、本発明の眼科用組成物の、例示的な好ましい処方に適した例示的な成分および、これらの成分の所望の百分率の一覧を与える。]
[0053] 表Ａの重量／体積パーセントは、上記の重量／体積パーセントの±１０％以上、±２０％以上、±３０％以上、±９０％以上、変動し得ること、および上記の変数は、本発明の成分に対する範囲を作るために具体的に用いられ得ることが理解される。例えば、±２０％の変動を有する１０％の成分の重量／体積パーセントは、成分が、８重量／体積％〜１２重量／体積％の範囲の重量／体積百分率を有し得ることを意味する。]
[0054] 図１を参照すると、いくつかの薬学的組成物について、これらの組成物中の界面活性剤の量を変動させながら、実験を実施した。特に、遊離した、または利用可能なトラボプロストの量または百分率は、表Ｅの組成物と同じ成分（界面活性剤の水準が変動されたことを除いて）を有する組成物に対して決定された。参照され得るように、界面活性剤の濃度は、トラボプロストの利用能に、著しい効果を有し得る。] 図１
[0055] 特に、これらの保存用のシステムは、本発明の組成物に安定性を提供することを少なくとも補助し得る。このようなシステムは、多くの例において、より少ない界面活性剤を使用したことにより、失われ得る安定性を相殺し得る。]
[0056] 出願人は、本開示中の全ての引用文献の全ての内容を、具体的に援用する。さらに、量、濃度または他の値もしくはパラメータは、範囲、好ましい範囲、または好ましい上の値および好ましい下の値の一覧のいずれかとして与えられ、このことは、範囲が別個に開示されているかどうかに関わらず、任意の上限値または好ましい値と、任意の下限値または好ましい値との間の任意の一対から形成される全ての範囲を具体的に開示することであると理解されべきである。数値の範囲が、本明細書中で、明示されるとき、そうではないと示唆されない限り、その範囲は、その終点、ならびにその範囲内の任意の整数および分数を含むことが意図される。本発明の範囲が、範囲を定義するときに明示される、具体的な値に制限されることは意図されない。]
[0057] 上述に示唆されるように、相対的に低い濃度の界面活性剤が、多数の異なる治療剤を、これらの治療剤の所望の生物学的利用能をもたらすために、有する処方物において、使用され得る。しかし、加えて、特定の治療剤の組み合わせを有する組成物（組み合わせ組成物）は、特に本発明の界面活性剤がより低濃度で用いられるときであるが、潜在的には、より高濃度において使用されるときもまた、本発明の界面活性剤からの、著しい利益を得ることが、見出されている。]
[0058] 特に、低濃度で用いられるとき、界面活性剤が、本明細書中で議論される特定の治療剤（例えば、トラボプロストのようなプロスタグランジン）の溶解、および／または生物学的利用能の増加を補助し、そして、ブリンゾラミドのような、カルボニックアンハイドラーゼ阻害剤のような他の治療剤のための、湿潤剤としてもまた作用し得ることが、見出されている。したがって、上記の界面活性剤は、組成物（例えば、眼科用水性組成物）内で、二重の機能を提供し得る。この二重の機能は、したがって、上記の組成物が、単一の界面活性剤のみを含むことを可能にし得る。もちろん、そうではないと具体的に示唆されない限り、多数の界面活性剤が、使用され得る。]
[0059] 治療剤の生物学的利用能を強化することが可能であり、そして／またはそのような能力を提供する性質を有するように、本明細書中で議論される任意の好ましい界面活性剤は、この二重の機能を果たすように用いられ得ることが企図される。したがって、組み合わせ組成物について好ましい界面活性剤は、本明細書中の残りの組成物について好ましい界面活性剤と同様に、非イオン性の、種子油、ナッツ油および／植物油由来の界面活性剤である。特に好ましいものは、水素化され、エトキシ化され、または両方ともされている種子油、ナッツ油および／植物油である。このような界面活性剤としては、ババス油、扁桃油、トウモロコシ油、パーム種子油、ヒマシ油、ココナッツ油、綿実油、ホホバ油、アマニ油、カラシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、ヒマワリ種子油および麦芽油、これらの水素化誘導体またはエトキシ化誘導体あるいは、これらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい油は、ヒマシ油、ババス油、扁桃油、トウモロコシ油、およびパーム種子油であり、最も好ましいものは、ヒマシ油およびカババス油である。]
[0060] 特に好ましい界面活性剤としては、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）（４０）水素化ヒマシ油（または、ＰＥＧ（４０水素化ヒマシ油）（ＨＣＯ−４０））、ＰＯＥ（６０）水素化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０）、およびＰＯＥ（２００）水素化ヒマシ油（ＨＣＯ−２００）が挙げられる。]
[0061] より高い生物学的利用能が所望されるとき、組み合わせ組成物のための界面活性剤が、すでに本明細書中で開示される低濃度で用いられ得る。しかし、より高濃度のこのような界面活性剤が、生物学的利用能がより小さい関心事である状況において、使用され得ることもまた企図される。]
[0062] 組み合わせ組成物が、懸濁剤として処方されるとき、特定の利点からの利益を得る。組み合わせ組成物について議論されるような界面活性剤の使用は、一つの治療剤（例えば、トラボプロストのようなプロスタグランジン）を、実質的に完全に（すなわち、少なくとも８０％または９０％）あるいは完全に溶解することを可能にし得る。同時に、上記の界面活性剤は、上記の懸濁剤内に懸濁される他の治療剤（例えば、ブリンゾラミドのような、カルボニックアンハイドラーゼ阻害剤）に湿潤および／または安定化を提供し得る。上記の界面活性剤が、本明細書中で議論される低濃度において用いられるとき、この界面活性剤はまた、懸濁していない薬剤の生物学的利用能を、著しく改善し得る。さらに、好ましい界面活性剤は、溶解した治療剤が、他の懸濁剤が使用されるときに見られるように、容器の壁に付着することをしばしば妨げ得る。]
[0063] 本明細書中に議論される任意の賦形剤は、組成物が、懸濁剤、他の水性液剤、または他の組成物のいずれであっても、これらの組み合わせ組成物中で用いられ得ることが理解されるべきである。さらに、当業者は、本明細書中の任意の組成物を議論するとき、上記の治療剤および界面活性剤の議論はまた、上記の組み合わせ組成物へと応用されることを理解する。]
[0064] 本発明の他の実施形態は、本明細書の考察および本明細書中に開示される本発明の実施から、当業者にとって明らかである。本明細書および実施例は、以下の特許請求の範囲およびその均等物により示されている、本発明の真の範囲および意図によってのみ、例示的であると考えられることが意図される。]
[0065] （比較例）
以下の表Ｂは、二つの組成物を提供し、この二つの組成物は、本発明の好ましい眼科用組成物ならびに対照組成物を含む。対照組成物は、上記に議論されるパラメータに従う好ましい組成物よりも、より高い水準の界面活性剤を有する。]
[0066] 界面活性剤（すなわち、ＨＣＯ−４０）の対照組成物中の量は、好ましい組成物中の界面活性剤の量の５倍である。この好ましい組成物を、第一の群のウサギの目へと応用し、そして、対照組成物の別個の応用を、第二の群のウサギの目へと応用した。好ましい組成物の応用後、および対照組成物の応用後にナノグラム毎ミリリットル（ｎｇ／ｍＬ）における治療剤（すなわち、トラボプロスト遊離酸）の濃度を、種々の時間における、眼の房水および虹彩毛様体に対して決定した。結果を以下の表Ｃおよび表Ｄに、それぞれ示す。]
[0067] ]
[0068] 表Ｂ〜表Ｄから理解され得るように、眼の試験された部分における治療剤の量は、対照組成物と比較して、好ましい組成物の方が、実質的により多かった。]
[0069] 以下の表Ｅは、本発明の、さらに好ましい組成物Ａ、Ｂ、およびＣを示す。これらの好ましい組成物をウサギの目の中に応用した後、目の房水に対する治療剤（すなわち、トラボプロスト遊離酸）の濃度（ナノグラム毎ミリリットル（ｎｇ／ｍＬ）で）を、種々の時間において決定した。]
[0070] 以下の表Ｆは、組成物の応用後の種々の時間における、ウサギの目の房水中の組成物Ａ、Ｂ、およびＣの治療剤の、ナノグラム毎ミリリットル（ｎｇ／ｍＬ）における濃度を示す。]
[0071] 理解され得るように、ウサギの目の房水中の組成物Ａ〜Ｃからの治療剤の濃度は、望ましく高い。]
[0072] 以下の表Ｇは、本発明のさらに好ましい組成物Ｄを示す。]
[0073] 上述で議論されるように、界面活性剤の量は組成物の安定性に影響し得る。表Ｈは、組成物Ａと比較した、組成物Ｂ〜組成物Ｅの安定性試験の結果を示し、組成物Ａは、より高い界面活性剤の濃度を有する。Ａ〜Ｅのすべての処方物を、表Ｅの組成物のように処方し、そして、０．３％のホウ酸、０．３％のマンニトール、０．００１％のポリクォーターニウム−１を含有させ、そして、水酸化ナトリウムおよび／または塩酸を用いてｐＨを６．８に調節した。組成物Ａおよび各々の組成物は０．６６％の塩化ナトリウムを含有する一方、組成物Ｃ〜Ｄは、０．７５％のプロピレングリコールおよび０．３５％の塩化ナトリウムをかわりに含有した。]
[0074] 組成物Ａ〜Ｅの各々を、シンジオタクチックポリプロピレン容器、ポリプロピレン栓およびポリプロピレンのふたを用いて詰めた。これらを８週間、５５℃のストレス条件において保存した。対照試料を４℃の冷蔵庫中に保存した。これらの試料を、トラボプロストアッセイおよびトラボプロスト分解産物（トラボプロスト遊離酸）について分析した。結果を表に与える。処方物は５５℃で８週間の保存において、約６〜８％の水分を放出する。結果として、これらは、８週間５５℃でのトラボプロストアッセイにおいて増加を示す。]
[0075] 理解され得るように、ＨＣＯ−４０の濃度の減少に伴い、分解産物の量は増加する。しかし、このような増加は、すべての組成物にとっては、相対的には重要でない。なぜなら、分解産物の量は、液剤中に残留するトラボプロストの全量と比較して、非常に少量だからである。]
[0076] （生物学的利用能試験の実施例）
ポリオキシル水素化ヒマシ油４０（ＨＣＯ−４０）は、トラボプロストを溶解させ、そして、トラボプロストをそのミセルへと組み入れる界面活性剤である。ＨＣＯ−４０は、４０モル〜４５モルのエチレンオキシドと１モルの水素化ヒマシ油とを反応させることにより、得られ得る。したがって、ＨＣＯ−４０は、３０００分子量カットオフフィルタを通して濾過されないような、十分に高い分子量を、代表的に有する。トラボプロストの遊離した画分の見積もり（すなわち、ＨＣＯ−４０のミセルの外側のトラボプロスト画分）は、上記の液剤を、３０００分子量カットオフフィルタを通して濾過することにより得られ得る。]
[0077] 以下の手順を、トラボプロストの遊離した画分を決定するために、用いた。約２ｍｌの処方物を、３０００分子量カットオフ再生セルロースフィルタを備えた遠心分離管中に置いた。試料を、２０００ ｒ．ｐ．ｍ．で約９０分間遠心分離し、約１〜１．２ｍＬの処方物を、フィルタに通した。その後、このろ液および未透過物を集め、そしてＨＰＬＣ手順を用いて、トラボプロストについてアッセイを実施した。結果を以下の表Ｉに与える。組成物１〜１５すべては、表Ｅの組成物と同様に処方され、各々の組成物は０．３％のホウ酸、０．３％のマンニトール、０．００１％のポリクォーターニウム−１を含有し、そして、水酸化ナトリウムおよび／または塩酸を用いてｐＨ６．８に調節されたことは留意されたい。]
[0078] ろ液のアッセイ値は、トラボプロストの遊離した画分を表す。結果は、ＨＣＯ−４０の濃度の減少に伴い、トラボプロストの遊離した画分は増加することを示す。１％より大きい、好ましくは２％より大きい、そして最も好ましくは４％より大きい、トラボプロストの遊離した画分を有することが所望される。局所的な目の生物学的利用能は、トラボプロストの濃度およびトラボプロストの遊離した画分の増加を伴い、増加することが期待される。]
[0079] 従って、本発明については一般に、本発明の組成物の体積量（２ｍｌ）の半量（１ｍｌ）は、分子量カットオフフィルタを通して押し出し、組成物の半量をろ液へと形成させ、そして半分を未透過物へと形成する。このような組成物について、上記の組成物中の界面活性剤の濃度は、治療剤の濃度がろ液中で相対的に高くなるようになることは、代表的に、望ましい。このことは、ろ液／未透過物の比により、定量され得、ろ液／未透過物の比は、ろ液中の治療剤の重量／体積濃度を、未透過物中の治療剤の重量／体積濃度で割ったものと等しい。本発明についてのこの比は、本発明の組成物の量（２ｍｌ）の半量（１ｍｌ）が、分子量カットオフフィルタを通して押し出し、ろ液および未透過物を形成するとき決定される。ここで、分子量カットオフフィルタは、分子量カットオフフィルタを通して、いかなる界面活性剤またはいかなる界面活性剤の実質的な一部も、流出させない。本発明について、この比は、代表的に、０．００６０より大きく、より代表的には０．０１４より大きく、そしてさらに可能ならば０．０３５より大きい。]
[0080] （濃度試験プロトコル）
以下のプロトコルは、生物学的標的における治療剤の濃度を決定するための少なくとも一つの方法である。ニュージーランド白ウサギは各々、３０μｌの単一の局所眼科用用量を、各々の目に受容する。房水試料を、表Ｃの結果に与えられる時間点での安楽死後にすぐに集める。トラボプロスト遊離酸の濃度を、タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）分析を用いて、その後決定する。房水試料からトラボプロスト遊離酸を抽出し、そして、水エタノール混合物中で再構成する。トラボプロスト遊離酸の濃度を決定するためのＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＳｃｉｅｘＡＰ３、電子スプレーインレットおよびターボイオンスプレーを備えた大気圧イオン化質量分析器を用いて、負イオンモードで実施する。ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＯＤＳ Ｃ１８ （２）ＨＰＬＣカラムを用いる。 ５ ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液ｐＨ ６．３：メタノール（３０：７０） を移動相として用いる。]
[0081] （組み合わせ組成物の実施例）
以下の表Ｊは、組み合わせ組成物の二つの例示的な好ましい処方物（処方物ＲおよびＳ）を与え、この二つの組成物は水性懸濁剤である。この懸濁剤は二つの治療剤、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤ブリンゾラミドおよびプロスタグランジンであるトラボプロストを含む。この組成物はまた、例示的に好ましい組成物であるＨＣＯ−４０を低濃度で含む。]
[0082] 比較のために、以下の表Ｋは、組み合わせ組成物の二つの処方物（処方物ＴおよびＵ）を与え、この二つの組成物は水性懸濁剤である。この懸濁剤は二つの治療剤、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤ブリンゾラミドおよびプロスタグランジンであるトラボプロストを含む。この組成物はまた、相対的により高い濃度の界面活性剤ＨＣＯ−４０を含み、そして追加の界面活性剤としてチロキサポールを含む。]
実施例

[0083] 図３を参照すると、組成物Ｒについてのウサギの目の房水中のトラボプロストの濃度は、組成物Ｔまたは、０．５重量／体積％の濃度のＨＣＯ−４０と組み合わせて同じもしくは同様の水準の単一の治療剤トラボプロストを含む組成物についてのものより、著しくより大きいものであったことが理解され得る。表４を参照すると、組成物Ｓについてのウサギの目の房水中のトラボプロストの濃度は、組成物Ｕまたは、０．５重量／体積％の濃度のＨＣＯ−４０と組み合わせて同じもしくは同様の水準の単一の治療剤（トラボプロスト）を含む組成物についてのものより、著しくより大きいものであったことが理解され得る。図５を参照すると、組成物Ｒについてのウサギの目の房水中のブリンゾラミドの濃度は、組成物Ｔまたは、０．５重量／体積％の濃度のＨＣＯ−４０と組み合わせて、同じ、もしくは同様の水準の単一の治療剤ブリンゾラミドを含む組成物についてのものと比べて、小さいと考えられる違いを示したことが理解され得る。図６を参照すると、組成物Ｓについてのウサギの目の房水中のブリンゾラミドの濃度は、組成物Ｕまたは、０．５重量／体積％の濃度のＨＣＯ−４０と組み合わせて、同じもしくは同様の水準の単一の治療剤ブリンゾラミドを含む組成物についてのものと比べて、小さいと考えられる違いを示したことが理解され得る。] 図３ 図５ 図６

权利要求:

請求項1
薬学的組成物であって、生物学的標的に対する局所応用に適した薬学的ビヒクル；一定量の治療剤；および生物学的標的に対して応用される本発明の薬学的組成物について決定される濃度／時間曲線下の面積が、該生物学的標的に対して応用される対照組成物について決定される濃度／時間曲線下の面積と比較して少なくとも１３０％であるように提供される、効果的に低濃度の界面活性剤を含有し、該対照組成物が、該薬学的組成物に対して、少なくとも２倍の量の界面活性剤を有する、薬学的組成物。
請求項2
請求項１に記載の組成物であって、ここで：ｉ．前記薬学的ビヒクルが、ヒトの目に対する局所応用に適し；ｉｉ．前記治療剤が目を処置するために適し；ｉｉｉ．前記界面活性剤の量が、該組成物の約０．４重量／体積％未満であり；ｉｖ．該界面活性剤が、エトキシ化され、および／または水素化された植物油を含み；ｖ．該治療剤がプロスタグランジンを含み；そしてｖｉ．該薬学的ビヒクルが、水を含む、組成物。
請求項3
請求項１〜２のいずれか一項に記載の組成物であって、前記治療剤が、全体として、または実質的には全体として、プロスタグランジンである、組成物。
請求項4
請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物であって、前記治療剤、前記界面活性剤またはこの両方が、非イオン性である、組成物。
請求項5
請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物であって、前記治療剤が、トラボプロストである、組成物。
請求項6
請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、全体として、または実質的には全体として、エトキシ化され、および／または水素化された植物油である、組成物。
請求項7
請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、ヒマシ油を含むか、あるいは全体として、または実質的には全体として、ヒマシ油である、組成物。
請求項8
請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油を含むか、あるいは全体として、または実質的には全体としてポリオキシル４０水素化ヒマシ油である、組成物。
請求項9
請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、該組成物の０．３重量％未満、０．２重量％未満、または０．１５重量％未満である、組成物。
請求項10
請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物であって、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ａ、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ｂまたはその両方を満たす、組成物。
請求項11
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物であって、該組成物は、任意の塩素含有薬剤を実質的には含まない、組成物。
請求項12
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物であって、該組成物は、任意の塩化ベンザルコニウムを実質的には含まない、組成物。
請求項13
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物であって、前記治療剤が、該組成物の約０．０１重量／体積％未満である、組成物。
請求項14
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物であって、前記治療剤が、該組成物の約０．００６重量／体積％未満である、組成物。
請求項15
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物であって、前記治療剤が非イオン性であり、および／または水溶液中に相対的に不溶性である、組成物。
請求項16
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物であって、前記治療剤が、前記界面活性剤の補助を伴って水溶液中に溶解する、組成物。
請求項17
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物であって、前記界面活性剤および前記治療剤が非イオン性である、組成物。
請求項18
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物であって、前記界面活性剤が植物油を含む、組成物。
請求項19
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物を、ヒトの目に提供する工程を包含する、方法。
請求項20
請求項１９に記載の方法であって、前記組成物が点眼ビンからの点眼薬として提供される、方法。
請求項21
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は：生物学的標的に対する局所応用に適した薬学的ビヒクル；第一の治療剤および第二の治療剤の組み合わせであって、ここで、該第一の治療剤が、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤である、組み合わせ；該カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤のための湿潤剤として作用し、そして該第二の治療剤の生物学的利用能を促進するために十分低い水準である界面活性剤であって、ここで該界面活性剤は、０．４重量／体積％未満の濃度である、界面活性剤を含有する、薬学的組成物。
請求項22
請求項２１に記載の組成物であって、該組成物は、水性懸濁剤であり、そして、前記第二の治療剤が該組成物内に少なくとも９０％溶解し、そして前記第一の治療剤が該組成物内に懸濁される、組成物。
請求項23
請求項２１または２２に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、該組成物中で単一であり、そして唯一の界面活性剤である、組成物。
請求項24
請求項２１、２２または２３に記載の組成物であって、ここで、生物学的標的に対して応用される本発明の薬学的組成物について決定される濃度／時間曲線下の面積が、該生物学的標的に対して応用される対照組成物について決定される濃度／時間曲線下の面積と比較して少なくとも１３０％、より代表的には少なくとも２００％、そしてさらに可能なら少なくとも２５０％であるように、効果的に少量の界面が提供され、該対照組成物が、該薬学的組成物に対して、少なくとも２倍の量の界面活性剤を有する、組成物。
請求項25
請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の組成物であって、ｉ．前記薬学的ビヒクルが、ヒトの目に対する局所応用に適し；ｉｉ．前記界面活性剤の量が、前記組成物の約０．４重量／体積％未満であり；ｉｉｉ．前記界面活性剤が、エトキシ化され、および／または水素化された植物油を含み；ｉｖ．前記第二の治療剤がプロスタグランジンであり；そして／またはｖ．前記薬学的ビヒクルが、水を含む、組成物。
請求項26
請求項２１〜２５のいずれか一項に記載の組成物であって、前記第二の治療剤が、トラボプロストである、組成物。
請求項27
請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、エトキシ化され、および／または水素化された植物油である、組成物。
請求項28
請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の組成物であって、前記界面活性剤がヒマシ油である、組成物。
請求項29
請求項２１〜２８のいずれか一項に記載の組成物であって、前記界面活性剤がポリオキシル４０水素化ヒマシ油である、組成物。
請求項30
請求項２１〜２９のいずれか一項に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、該組成物の０．３重量％未満、０．２重量％未満または０．１５重量％未満である、組成物。
請求項31
請求項２１〜３０のいずれか一項に記載の組成物であって、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ａ、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ｂまたはその両方を満たす、組成物。
請求項32
請求項２１〜３１のいずれか一項に記載の組成物であって、該組成物は、任意の塩素含有薬剤を実質的には含まない、組成物。
請求項33
請求項２１〜３２のいずれか一項に記載の組成物であって、該組成物は、任意の塩化ベンザルコニウムを実質的には含まない、組成物。
請求項34
請求項２１〜３３のいずれか一項に記載の組成物であって、前記第二の治療剤が、該組成物の約０．０１重量／体積％未満である、組成物。
請求項35
請求項２１〜３４のいずれか一項に記載の組成物であって、前記第二の治療剤が、該組成物の約０．００６重量／体積％未満である、組成物。
請求項36
請求項２１〜３５のいずれか一項に記載の組成物であって、前記第二の治療剤が非イオン性であり、および／または水溶液中に相対的に不溶性である、組成物。
請求項37
請求項２１〜３６のいずれか一項に記載の組成物であって、前記治療剤が、前記界面活性剤の補助を伴って水溶液中に溶解する、組成物。
請求項38
請求項２１〜３７のいずれか一項に記載の組成物であって、前記界面活性剤が非イオン性である、組成物。
請求項39
請求項２１〜３８のいずれか一項に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、植物油を含む、組成物。
請求項40
請求項２１〜３９のいずれか一項に記載の組成物を、ヒトの目に提供する工程を包含する、方法。
請求項41
請求項４０に記載の方法であって、前記目に対する前記組成物の提供の前に、該組成物を第二の組成物中で混合させる、方法。